Historia leczenia dzieci z SMA w Polsce. Leczenie, które przynosi małym pacjentom więcej, niż spodziewali się klinicyści

U dzieci, u których nusinersen jest podawany bardzo wcześnie, w znakomitej większości udaje się uzyskać rozwój fizyczny zgodny z tym, czego oczekiwalibyśmy u zdrowego dziecka – mówi prof. Katarzyna Kotulska-Jóźwiak, przewodniczącą Zespołu Koordynacyjnego ds. Leczenia Chorych Na Rdzeniowy Zanik Mięśni, Klinika Neurologii i Epileptologii Instytut „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie.

Kiedy w Polsce było pierwsze podanie leku na SMA i z jakimi oczekiwaniami się to wiązało?

Katarzyna Kotulska-Jóźwiak: Pierwszym lekiem poddanym badaniom w rdzeniowym zaniku mięśni i potem zarejestrowanym, był nusinersen. W Polsce nie były prowadzone badania kliniczne nusinersenu, ale dzięki staraniom lekarzy zajmujących się SMA i organizacji pacjenckich, zaraz po rejestracji leku w USA w 2016 roku w Polsce uruchomiono program wczesnego dostępu do terapii (EAP – ang. Expanded Access Programme). Początkowo objął on jedynie 10 dzieci, potem udało się tę grupę rozszerzyć do 30, nadal jednak dostępność ograniczała się tylko do dzieci z typem 1. SMA.

Ponieważ znaliśmy już wyniki badań klinicznych, to oczekiwania i nadzieje były ogromne. Ogromne było również zainteresowanie udziałem w programie wczesnego dostępu do leku, który jako pierwszy miał zmieniać naturalny przebieg choroby będącej wcześniej główną genetyczną przyczyną śmiertelności niemowląt. Postanowiliśmy włączać do leczenia wszystkie nowo zdiagnozowane niemowlęta, a w drugiej kolejności pacjentów już dłużej chorujących, ryzykując jednak tym, że jeśli pojawi się niemowlę z rozpoznaniem SMA, to nie będzie miało dostępu do terapii. To były trudne momenty.

Szczęśliwie negocjacje z Ministerstwem Zdrowia w zakresie refundacji leczenia nie trwały zbyt długo. Również bardzo szybko nastąpiło wprowadzenie programu lekowego. Decyzja o jego utworzeniu była ogłoszona przed Świętami Bożego Narodzenia 2018 roku, a już w marcu kolejnego roku działała sieć ośrodków. W pierwszych okresach działania programu włączaliśmy do leczenia ponad 200 pacjentów kwartalnie. Błyskawicznie zabezpieczyliśmy prawie wszystkich czekających na terapię pacjentów. Dzisiaj w zasadzie nie ma kolejek do leczenia.

Drugą ważną rzeczą jest to, że od samego początku program lekowy objął wszystkich pacjentów z SMA, niezależnie od wieku, stanu funkcjonalnego, czy rodzaju czynników modyfikujących naturalny przebieg choroby, czyli przede wszystkim liczby kopii genu SMN2.

Jakie jest działanie leku?

Mechanizm działania nusinersenu wykorzystuje unikalność podłoża molekularnego SMA – choroba wynika z mutacji genu SMN1, przez co nie produkuje on prawidłowego białka SMN. To białko zapewnia dobrostan przede wszystkim komórkom ruchowym rdzenia kręgowego. Białko jest produkowane w największej ilości przez gen SMN1, ale w niewielkiej ilości również przez drugi, bardzo podobny gen – SMN2. Bardzo skrótowo mówiąc, można "zmusić" ten gen do produkcji większej ilości prawidłowego białka. W ten sposób działa nusinersen.

Do czynników modyfikujących naturalny przebieg choroby należy liczba kopii genu SMN2, która może być zwielokrotniona. Im więcej kopii, tym ta niewielka ilość białka SMN produkowanego przez gen SMN2 jest większa, a przebieg choroby łagodniejszy. To oczywiście nie jest jedyny czynnik wpływający na przebieg SMA, ale zależność między liczbą kopii genu SMN2 a ciężkością choroby jest wyraźna.

Nusinersen jest podawany dokanałowo. Czy ma to znaczenie, jeśli chodzi o skuteczność?

Podanie dokanałowe wymaga nakłucia w przestrzeni podpajęczynówkowej, znalezienia miejsca do nakłucia, co w przypadku pacjentów z dużymi skoliozami może być utrudnione. W większości przypadków jest możliwe, czasem jednak wymaga wykonania podania pod kontrolą tomografii komputerowej. Drugim ograniczeniem jest konieczność stosowania sedacji lub znieczulenia, szczególnie u dzieci. To może stanowić pewne obciążenie organizacyjne dla szpitala. Z drugiej strony, tylko pierwsze podania są co dwa tygodnie, potem każde kolejne trzy razy w roku, co 4 miesiące, przez co terapia nie jest tak uciążliwa. Pacjenci przez cztery miesiące nie muszą pamiętać o stosowaniu leku, co dla niektórych ma znaczenie. Istnieje jednak grupa pacjentów, u których podania dokanałowe są niemożliwe lub bardzo trudne. W Polsce pacjenci, którzy z różnych przyczyn nie mogą mieć podawanego nusienersenu, mają możliwość skorzystania z terapii doustnej, która również jest refundowana w programie lekowym.

Jeśli chodzi o skuteczność podania dokanałowego, to z jednej strony, skoro terapia ma wpływać przede wszystkim na podstawowy mechanizm choroby, którym jest uszkodzenie motoneuronów, podawanie leku dokanałowo sprawia, że osiąga on duże stężenie w miejscu docelowym. To jest niewątpliwa korzyść. Z drugiej strony wiemy o tym, że nie tylko motoneurony potrzebują białka SMN, a podawanie dokanałowe wiąże się z jego mniejszą dostępnością dla innych tkanek i komórek. Ta kwestia wymaga dalszych badań, zwłaszcza określenia, które komórki i tkanki potrzebują białka SMN i jak to zapotrzebowania zmienia się w czasie.

Druga kwestia dotyczy bezpieczeństwa. Podając lek dokanałowo nie narażamy innych narządów na ryzyko zdarzeń niepożądanych, które wynikają z działań obwodowych leku. Ponownie skracając: nie spodziewamy się, by lek wpływał niekorzystnie na przykład na wątrobę i nerki, skoro do nich nie dociera, przynajmniej w ilości, która miałaby istotne znaczenie.

Ilu pacjentów otrzymało leczenie nusinersenem w ramach programu lekowego? Jakie są obserwowane efekty?

Do tej pory do Zespołu Koordynującego leczenie SMA w Polsce wpłynęły 1082 wnioski o leczenie nusinersenem. Nie jest to równe liczbie leczonych pacjentów, ponieważ część tych wniosków dotyczy pacjentów przenoszonych między ośrodkami oraz rekwalifikacji, czyli sytuacji, gdy pierwsze podanie leku nie odbyło się w wyznaczonym terminie i należy ponownie przeprowadzić ocenę stanu pacjenta. Obecnie w trakcie leczenia nusinersenem jest 764 pacjentów.

Oczekiwaliśmy, że skoro mechanizm choroby polega na tym, że niedobór białka prowadzi do uszkodzenia motoneuronów, a lek hamuje uszkodzenie motoneuronów, to zahamuje także postęp choroby. To oczekiwanie zostało spełnione przez nusinersen zarówno w badaniach klinicznych, jak i danych z rzeczywistej praktyki klinicznej z nawiązką. Po zastosowaniu leku mamy do czynienia nie tylko z zahamowaniem procesu chorobowego, ale u znakomitej większości pacjentów dochodzi do poprawy stanu neurologicznego. Czasem ta poprawa jest spektakularna.

Niewątpliwa jest zależność, że im wcześniej podamy leczenie, tym jest ono skuteczniejsze. Najlepsze wyniki uzyskuje się u dzieci, u których podano lek bardzo wcześnie, optymalnie przed wystąpieniem objawów choroby, zaraz po uzyskaniu diagnozy genetycznej.

Czy szybkie podanie leku dzieciom z przesiewu oznacza dla nich normalny rozwój?

Tak, chociaż to zawsze pewne, dlatego że u bardzo małego dziecka dyskretne objawy SMA mogą być niezauważone. Generalnie jednak u dzieci, u których lek jest podawany bardzo wcześnie, w znakomitej większości udaje się uzyskać rozwój fizyczny zgodny z tym, czego oczekiwalibyśmy u zdrowego dziecka. To jest zupełnie inny obraz SMA - już nie śmiertelnej choroby, ale konieczności podawania terapii w celu uniknięcia objawów choroby lub przynajmniej jej poważnych powikłań.

Myślę, że jednym z największych sukcesów leczenia, które zostało wprowadzone w 2019 roku było to, że mogliśmy rozpocząć rozmowy o badaniu przesiewowym noworodków. Od ubiegłego roku każdy noworodek urodzony w Polsce jest badany w kierunku SMA. Dzięki temu u znakomitej większości pacjentów mamy możliwość zastosowania terapii bardzo wcześnie, ponieważ wynik badania genetycznego mamy najczęściej już przed 2 tygodniem życia dziecka.

System opieki nad pacjentem z SMA obecnie jest kompleksowy i obejmuje oprócz wszystkich trzech terapii zarejestrowanych do leczenia SMA również przesiew, który umożliwia osiągnięcie najwyższych korzyści z tej terapii. W ramach programu lekowego mamy zalążek opieki koordynowanej, umożliwiającej objęcie pacjenta wielospecjalistyczną opieką.

W czerwcu 2022 roku w czasopiśmie „European Journal of Paediatric Neurology” opublikowano pierwsze wyniki leczenia polskich pacjentów pediatrycznych w ramach programu leczenia SMA nusinersenem. Jak prezentują się te wyniki?

Zależało nam na tej publikacji z dwóch powodów. Po pierwsze, żeby pokazać, że stosowanie nusinersenu ma sens w przypadku każdego pacjenta, czyli niezależnie czy chory jest dzieckiem czy dorosłym, czy jest w bardzo zaawansowanej fazie choroby oraz niezależnie od liczby kopii genu SMN2. Należy pamiętać, że pacjenci w zaawansowanej fazie choroby nie byli włączani do badań klinicznych, nie było więc wiadomo, jakich efektów leczenia można się u nich spodziewać.

Po drugie, mając w perspektywie ogólnopolski przesiew, wiedzieliśmy, że będziemy mogli porównać te wyniki do badania oceniającego sytuację już po zastosowania leku u pacjentów bardzo wcześnie diagnozowanych.

Pierwsza publikacja objęła 298 pacjentów do 18. roku życia, którzy byli leczeni po wystąpieniu objawów choroby. W ogromnej liczbie byli to pacjenci chorujący już bardzo długo, którzy czekali na terapię przez lata i zostali włączeni do programu na samym początku jego trwania.

Spodziewaliśmy się, że zahamowanie procesu chorobowego spowoduje stabilizację w ich aktualnym stanie funkcjonalnym. To jednak, co zaobserwowaliśmy, przekroczyło nasze oczekiwania: ponad trzy czwarte pacjentów uzyskało poprawę. I to poprawkę, która w skalach, których używamy do oceny stanu funkcjonalnego jest uznawana za istotną - taką, którą pacjenci są w stanie zobaczyć i odczuć w codziennym życiu. Trzeba pamiętać, że w przypadku długo chorujących pacjentów, którzy mają bardzo nasilone i utrwalone objawy SMA, oczekiwania są zupełnie inne, niż w przypadku pacjentów nowo zdiagnozowanych, u których zaczynamy terapię bardzo wcześnie.

Jeżeli u takiego pacjenta pozostającą funkcją jest ruch dłonią niezbędny do obsługi komputera, co zapewnia mu kontakt ze światem, możliwość edukacji czy wykonywania pracy zawodowej, to utrzymanie tej funkcji jest dla niego kluczowe. Uzyskanie nawet drobnych zmian na lepsze, np. możliwość kontroli pozycji głowy, co umożliwia samodzielne siedzenie w wózku, ponowna możliwość samodzielnego jedzenia, podniesienia kubka z herbatą, to są zmiany, które wpływają na jakość życia pacjenta i całej rodziny.

Niedawno ukazała się aktualizacja międzynarodowych badań klinicznych NURTURE, z udziałem dzieci z Polski, które otrzymały nusinersen przedobjawowo. Jak dzisiaj rozwijają się te dzieci?

Badanie objęło 25 pacjentów przedobjawowych, zakwalifikowanych na podstawie liczby kopii genu SMN2, związanej z największym prawdopodobieństwem rozwoju SMA typu 1. Oznacza to chorobę szybko i gwałtownie przebiegającą, która nieleczona jeszcze przed drugim rokiem życia prowadzi do śmierci albo zależności od respiratora u niemal wszystkich chorych.

W tej grupie noworodków i najmłodszych niemowląt, u których bez leku spodziewalibyśmy się szybkiego i niekorzystnego ciężkiego przebiegu choroby, udało się uzyskać nie tylko to, że żaden pacjent nie umarł i nie wymagał stałej wentylacji respiratorem, ale w większości osiąganie kolejnych kamieni milowych rozwoju. Tych, których oczekiwalibyśmy od zdrowego niemowlęcia i małego dziecka, czyli samodzielnego siedzenia, wstawania i chodzenia.

U części chorych ten rozwój przebiega z pewnym opóźnieniem, jednak trzeba podkreślić, że w momencie włączania do badania część z dzieci miała jednak dyskretne objawy choroby. Co ważne, w Polsce w ramach badania przesiewowego otrzymujemy wynik badania genetycznego wcześniej niż w badaniu NURTURE i wydaje się, ze widzimy lepsze efekty wczesnej terapii. To potwierdza po raz kolejny, że w SMA czas jest na wagę złota.

Prof. Katarzyna Kotulska-Jóźwiak, kierownik Kliniki Neurologii i Epidemiologii Instytutu Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie, przewodnicząca Zespołu Koordynacyjnego do Spraw Leczenia Chorych na Rdzeniowy Zanik Mięśni.