Biomarkery usprawnią leczenie SMA

Oznaczanie poziomu neurofilamentów, wskaźników reinerwacji oraz odnerwienia ułatwią lekarzom określenie stopnia zaawansowania i ocenę skuteczności leczenia w rdzeniowym zaniku mięśni. Już dziś pozwalają lepiej zrozumieć mechanizmy, dzięki którym u pacjentów leczonych nusinersenem udaje się nie tylko zatrzymać postęp choroby, lecz także poprawić ich stan.

Biomarkery to wskaźniki biologiczne pozwalające ocenić stan zaawansowania choroby oraz odpowiedź na leczenie. Biomarkerem może być np. białko albo gen. W przypadku SMA znanym markerem jest liczba kopii genu SMN2, która wskazuje, czy choroba będzie miała przebieg ciężki, ostry, czy nieco lżejszy i bardziej przewlekły. Innym rodzajem biomarkeru mogą być parametry badania elektrofizjologicznego mięśni. Jak podkreślają lekarze, ważne jest, by mieć możliwość oznaczania biomarkerów jak najmniej inwazyjnie. Szuka się więc takich, dla których próbkę do analizy można pobrać w sposób najmniej uciążliwy dla pacjenta.

Znaczenie neurofilamentów jako wskaźnika odpowiedzi na leczenie

Potencjalnym biomarkerem w SMA mogą być neurofilamenty, które możemy oznaczać w płynie mózgowo-rdzeniowym lub w surowicy. Pobranie płynu mózgowo-rdzeniowego u pacjentów leczonych nusinersenem odbywa się rutynowo, przed podaniem lekuw ilości 5 ml, natomiast próbkę surowicy pobieramy podczas badań kontrolnych krwi w trakcie leczenia.

Neurofilamenty to główne białka aksonu, czyli wypustki komórki nerwowej. W przypadku motoneuronów, czyli komórek ruchowych, aksony są często bardzo długie, wychodzą z rdzenia i dochodzą do wszystkich mięśni w organizmie człowieka. Dzięki neurofilamentom zachowana jest integralność struktury aksonów, co pozwala na ich prawidłowe funkcjonowanie.

- Co bardzo istotne, i zauważono to już w innych chorobach, takich jak choroba Alzheimera, stwardnienie rozsiane oraz stwardnienie zanikowe boczne, uszkodzenie aksonów powoduje zmianę poziomu neurofilamentów w płynie mózgowo-rdzeniowym i w surowicy. Zachodzi tu zależność odwrotna: wyższy ich poziom oznacza większy stopień neurodegeneracji, czyli uszkodzenia aksonów. Podobne obserwacje uzyskano badając próbki płynu mózgowo-rdzeniowego i surowicy u pacjentów z SMA – podkreśla dr Anna Łusakowska.

Wykazano, że u pacjentów, nawet przedobjawowych, jest on wyższy niż u zdrowych osób. Okazało się, że jest to również wskaźnik odpowiedzi na leczenie. U pacjentów leczonych nusinersenem poziom neurofilamentów szybko spadał, szczególnie dotyczyło to niemowląt i starszych dzieci.

- Znaczenie tego biomarkera może być bardzo istotne, gdyż poziom neurofilamentów wzrasta szybciej niż objawy kliniczne, takie jak np. osłabienie mięśni. Jeśli oznaczymy go u pacjenta bezobjawowego, może to być pomocne przy podejmowaniu decyzji o wdrożeniu leczenia. Badania kliniczne dotyczyły małych dzieci, ale wiemy już z rzeczywistej praktyki, że u dorosłych z postacią przewlekłą choroby zachodzi podobna, choć mniej wyraźna zależność.

Dynamika zmian poziomu neurofilamentów może być kluczowym wskaźnikiem dla przyszłości leczenia osób, których stan się nie poprawia lub mimo leczenia ulega pogorszeniu w testach funkcjonalnych. W przypadku tych drugich zachodzi ryzyko wyłączenia z leczenia. Jeśli jednak lekarze wykażą, że po leczeniu spada poziom neurofilamentów, czyli proces neurodegeneracji zostaje zahamowany, wówczas może to być argument do pozostania przy terapii. Niekiedy bowiem efekty leczenia przychodzić mogą nieco później.

Koncepcja remodelingu neuronów ruchowych tłumaczy poprawę po leczeniu

Motoneurony, czyli neurony ruchowe, to komórki nerwowe zlokalizowane w rdzeniu. Akson takiej komórki biegnie do konkretnego mięśnia i unerwia w nim pewną pulę komórek mięśniowych. Tak stworzoną całość nazywamy jednostką ruchową. Uszkodzenie komórki motoneuronu niesie konsekwencje wynikające z przerwania ciągłości opisanej struktury, która skutkuje degeneracją włókien mięśniowych. Jeśli proces chorobowy jest ostry, tak jak w przypadku SMA1, to odnerwienie następuje bardzo szybko. Włókna mięśni przestają być unerwione, w efekcie mięśnie słabną i zanikają, co przekłada się na pogorszenie funkcji ruchowych, oddechowych, odżywiania. Organizm jednak próbuje się bronić przed tymi zmianami. Podstawowym procesem regeneracyjnym jest reinerwacja.

- Zachowany motoneuron, który znajduje się w pobliżu „osieroconych” komórek mięśniowych, zaczyna do nich wypuszczać wypustki. Zwiększa się pula komórek przynależnych do takiego motoneuronu. Widzimy to w biopsji mięśnia i w obrazie elektrofizjologicznym – tłumaczy dr Anna Łusakowska.

Mechanizm ten ma jednak ograniczoną wydolność. Tymczasem, po podaniu nusinersenu, lekarze obserwują poprawę nawet u pacjentów leczonych w stadium zaawansowanym, u których doszło do nasilonego uszkodzenia motoneuronów, a w konsekwencji do masywnych zaników oraz znacznego osłabienia mięśni. Rodzi się więc pytanie, w jakim mechanizmie do tego dochodzi? Odpowiedzią może być koncepcja remodelingu neuronów ruchowych, która zakłada, że u osoby chorej na SMA komórki ruchowe mogą być w czterech stadiach, niezależne od obrazu klinicznego. Przede wszystkim jest pula motoneuronów funkcjonujących prawidłowo. Część komórek ruchowych jest całkowicie uszkodzona, ale jest również pula komórek, w których uszkodzenie jest odwracalne oraz pula takich, które są w stadium niedojrzałym i potencjalnie mogą się rozwinąć jako komórki prawidłowe (zwłaszcza u dzieci).

- Z czasem trwania choroby u nieleczonego pacjenta wzrasta liczba komórek nieodwracalnie uszkodzonych i maleje liczba prawidłowo funkcjonujących. Tych, które są do uratowania, pozostaje niewiele, a i niedojrzałych jest na pewno coraz mniej. Teoria, która została potwierdzona badaniami elektrofizjologicznymi, pokazała, że po jakimś czasie od podjęcia leczenia nie zmieniały się parametry wskazujące na reinerwację, ale zmniejszały się cechy odnerwienia mięśnia. Oznacza to, że włókna mięśniowe uległy ponownemu unerwieniu, ale prawdopodobnie na skutek przywrócenia funkcji tych odwracalnie uszkodzonych komórek ruchowych lub podjęcia aktywności przez pulę motoneuronów niedojrzałych, które pod wpływem leczenia osiągnęły pełną sprawność. To prawdopodobnie dowód na to, że leczenie pozwala uruchomić potencjał leżący w strukturze jednostek ruchowych – uratować częściowo uszkodzone neurony ruchowe i pobudzić do wzrostu te niedojrzałe – wskazuje dr Anna Łusakowska.

Parametry elektrofizjologiczne mogą być również dobrymi, nieinwazyjnymi markerami, pokazującymi istniejące zaburzenia jeszcze zanim pojawią się objawy. Zwłaszcza w przypadku dzieci często dochodzi do sytuacji, że pacjent ma potwierdzoną mutację, a jednocześnie wydaje się być całkowicie zdrowy. Pojawia się pytanie, w którym momencie zacząć leczyć takie dziecko. Czasem wystarczy kilka tygodni, by parametry znacząco się pogorszyły. Częstsze wykonywanie badania elektrofizjologicznego w takich przypadkach pozwoliłoby wychwycić optymalny moment dla wdrożenia leczenia.

Tegoroczna kampania realizowana przez Fundację SMA jest kontynuacją kampanii „Strumień życia w SMA. Więcej niż stabilizacja”, prowadzonej na profilu FB, Instagramie oraz na stronie Fundacji SMA. Przez cały rok będą prezentowane sylwetki różnych przedstawicieli społeczności SMA – młodszych, starszych, uczniów, małych dzieci, podróżników, pisarzy, przedsiębiorców, którzy opowiedzą o swojej drodze do samodzielności. Kampania będzie również wsparta głosem klinicystów, którzy z medycznego punktu widzenia opowiedzą o objawach i przebiegu choroby, jak również o wielkich zmianach, które zaszły w ostatnich latach w leczeniu tej ciężkiej postępującej choroby.